04. สถาปัตยกรรมแห่งความยืดหยุ่น
กิ่งเล็กไปก่อนเสมอ ต้นไม้ที่เจอความแห้งแล้งหรือความหนาวไม่ได้เลือกว่าจะสละกิ่งไหน ส่วนที่แตกใหม่สุดและบอบบางที่สุดเพียงแค่ได้น้ำและน้ำตาลไม่พอจะเลี้ยงตัวเอง แล้วเหี่ยวไป ลำต้นรอด กิ่งใหญ่รอด แต่ร่างแหกิ่งฝอยที่เคยรับแดดไว้มากที่สุดหายไปทั้งชั้น ต้นไม้ที่เหลือจึงเล็กลงและบางลงกว่าเดิม ยังเป็นต้นเดิมที่ยังไม่ตาย เพียงแต่เหลือพื้นผิวรับแสงน้อยลง
สมองที่อยู่ใต้ความเครียดเรื้อรังเสียโครงสร้างไปในแบบเดียวกัน และการค้นพบนี้พลิกคว่ำเรื่องเล่าสาธารณะเรื่องภาวะซึมเศร้าที่คนคุ้นหูที่สุดเรื่องหนึ่งไปอย่างเงียบๆ
ตลอดหลายทศวรรษ คำอธิบายยอดนิยมของภาวะซึมเศร้าเป็นเรื่องสารเคมี คือการขาดเซโรโทนิน เป็น "ความไม่สมดุลของสารเคมี" ที่เติมกลับด้วยยาได้ เหมือนเติมลมยางที่พร่อง วันนี้เรื่องเล่านั้นสั่นคลอนหนัก งานทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบปี 2022 นำโดย Joanna Moncrieff จาก University College London ตรวจหลักฐานหกสายที่แยกจากกัน ได้แก่ เซโรโทนินและผลผลิตจากการสลายตัวของมันในเลือดและน้ำไขสันหลัง กิจกรรมและความหนาแน่นของตัวรับและตัวขนส่งเซโรโทนิน การศึกษาที่ลดทริปโตเฟน (วัตถุดิบตั้งต้นของเซโรโทนิน) ลงเพื่อดูว่าอารมณ์จะทรุดหรือไม่ และการศึกษาทางพันธุกรรมของยีนตัวขนส่งเซโรโทนิน ทั้งหกสายไม่พบหลักฐานที่สอดคล้องกันว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากกิจกรรมหรือความเข้มข้นของเซโรโทนินที่ลดลง งานชิ้นนี้ถูกดาวน์โหลดกว่าหนึ่งล้านครั้งและสื่อรายงานกันกว้างขวาง และก็ถูกโต้แย้งอย่างที่คาดได้ นักวิจัยกลุ่มอื่นตอบกลับอย่างเป็นทางการในวารสาร Molecular Psychiatry ปีถัดมาว่า แนวคิดเซโรโทนินต่ำไม่เคยเป็นทฤษฎีที่วงการจิตเวชศาสตร์ใช้ทำงานจริงมาแต่ต้น และวิธีการของงานทบทวนนี้สรุปเกินหลักฐาน ข้อพิพาทนั้นมีอยู่จริงและยังไม่จบ สิ่งที่ไม่มีใครเถียงอย่างจริงจังคือ ไม่ว่าเรื่องเซโรโทนินต่ำจะมีสถานะทางวิทยาศาสตร์แค่ไหน มันไม่ใช่จุดที่นักวิจัยแนวหน้ากำลังมองหากลไกของภาวะซึมเศร้าอีกแล้ว
จุดที่พวกเขามองแทนคือรูปทรงทางกายภาพของเซลล์ประสาท คือตัวกิ่งก้าน ไม่ใช่น้ำเคมีที่กิ่งก้านแช่อยู่
เซลล์ประสาทไม่ใช่เส้นลวดเรียบ มันแตกเส้นบางๆ พันกันยุ่งที่เรียกว่าเดนไดรต์ และตามแนวเดนไดรต์มีปุ่มเล็กๆ งอกออกมาเรียกว่าสไปน์ ตรงนั้นคือจุดที่เซลล์ประสาทหนึ่งรับสัญญาณจากอีกเซลล์ เป็นจุดสัมผัสจริงหรือไซแนปส์ สไปน์มากแปลว่าจุดเชื่อมมาก และเครือข่ายสื่อสารระหว่างส่วนต่างๆ ของสมองก็หนาแน่นและอุดมขึ้น สไปน์น้อย เครือข่ายก็บาง ในปี 2005 นักวิจัยชื่อ John Radley และคณะ ให้หนูเผชิญความเครียดจากการถูกจำกัดการเคลื่อนไหวซ้ำๆ อันเป็นแบบจำลองมาตรฐานและมีจริยธรรมของความเครียดทางจิตใจเรื้อรังในห้องทดลอง จากนั้นตรวจเซลล์ประสาทในเปลือกสมองส่วนหน้าตรงกลาง (medial prefrontal cortex) บริเวณที่มีบทบาทหนักในการคุมอารมณ์และการตัดสินใจ เซลล์ประสาทของหนูกลุ่มเครียดเสียความหนาแน่นของสไปน์บนเดนไดรต์ส่วนยอดไป 16 เปอร์เซ็นต์ และเสียความยาวรวมของเดนไดรต์ส่วนยอดไป 20 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับหนูกลุ่มควบคุมที่ไม่เครียด กิ่งบางลง กิ่งฝอยหายไป
ข้อค้นพบนี้ไม่ได้ยืนอยู่ลำพัง มันอยู่ในองค์ความรู้ก้อนใหญ่กว่านั้นมาก ผูกกับชื่อของ Ronald Duman แห่ง Yale หนึ่งในสถาปนิกคนสำคัญของสิ่งที่วันนี้เรียกว่าสมมติฐานความยืดหยุ่นของระบบประสาท หรือสมมติฐานไซแนปส์ของภาวะซึมเศร้า ข้อเสนอหลักคือการวางกรอบใหม่ ภาวะซึมเศร้าไม่ได้มีรากอยู่ที่การขาดสารสื่อประสาทตัวใดตัวหนึ่ง แต่อยู่ที่การสูญเสียโครงสร้างของการเชื่อมต่อ คือจุดเชื่อมทางกายภาพระหว่างเซลล์ประสาทน้อยลงจริงๆ กระจุกอยู่ในเปลือกสมองส่วนหน้าและฮิปโปแคมปัส อันเป็นศูนย์กลางความจำและบริบทของสมอง ความเครียดชนิดเดียวกับที่หดเรือนยอดของต้นไม้ ก็หดโครงกิ่งของเซลล์ประสาทลงเช่นกัน และการรักษาแบบเดียวกับที่ช่วยภาวะซึมเศร้าได้ คือการใช้ยาต้านเศร้าต่อเนื่องในงานศึกษาสัตว์ทดลอง ย้อนกระบวนการนี้กลับได้อย่างวัดออกมาเป็นตัวเลข ทั้งความยาวของเดนไดรต์และความหนาแน่นของสไปน์ในบริเวณเหล่านี้กลับคืนมา
ทิศทางของเหตุและผลตรงนี้ไม่ได้มาจากการเดาบนค่าสหสัมพันธ์ งานวิจัยปี 2019 นำโดย Conor Liston แห่ง Weill Cornell โดยมี Duman เป็นนักวิจัยอาวุโสร่วม ภายใต้ความร่วมมือข้ามสถาบันระหว่าง Weill Cornell, Stanford และมหาวิทยาลัยโตเกียว ทดสอบเรื่องการเชื่อมต่อนี้ตรงที่สุดเท่าที่เคยมีมา หนูที่ได้รับฮอร์โมนความเครียดต่อเนื่องสามสัปดาห์เสียสไปน์บนเดนไดรต์ทั่วหลายบริเวณย่อยของเปลือกสมองส่วนหน้า ตรงตามที่แบบจำลองเชิงโครงสร้างทำนายไว้ พอหนูกลุ่มเดียวกันได้รับการรักษาและถูกตามดูการงอกของสไปน์ใหม่ จุดเชื่อมใหม่เหล่านั้นเองคือเส้นแบ่งระหว่างการฟื้นตัวกับการกลับมาป่วยซ้ำ บทถัดไปจะลงลึกกับกลไกนี้ ตรงที่จังหวะเวลาของการงอกใหม่สำคัญไม่แพ้การที่มันเกิดขึ้น
สัญญาณระดับโมเลกุลที่ดูจะขับทั้งการหดตัวและการฟื้นกลับนี้มีอยู่ตัวหนึ่ง ชื่อย่อของมันฟังไม่หวือหวาเลย คือ BDNF หรือโปรตีนบำรุงประสาทที่มาจากสมอง นึกภาพมันเป็นปุ๋ยสำหรับเซลล์ประสาท เป็นโปรตีนที่ผลักให้เดนไดรต์เติบโต ให้สไปน์ก่อตัว และให้จุดเชื่อมเดิมอยู่รอดแทนที่จะถูกตัดทิ้ง งานวิจัยในสัตว์ฟันแทะจำนวนมากที่ให้ผลตรงกันย้อนไปถึงทศวรรษ 1990 ชี้ว่าความเครียดเรื้อรังกดระดับ BDNF ในฮิปโปแคมปัสและเปลือกสมองส่วนหน้าให้ต่ำลง ส่วนการรักษาด้วยยาต้านเศร้าอย่างต่อเนื่องดึงกลับขึ้นมา ในระดับเนื้อเยื่อสมองของสัตว์ ข้อค้นพบนี้แทบไม่มีใครเถียง ระดับ BDNF ที่ขึ้นลงเดินคู่ไปกับเดนไดรต์ที่หดและงอก ราวกับเข็มหน้าปัดกับมาตรวัดที่ต่อสายเข้าวงจรเดียวกัน
ข้อจำกัดของหลักฐานที่ต้องพูดตรงๆ
ถึงตรงนี้เรื่องต้องช้าลงและพูดให้แม่น เพราะภาพที่เรียบร้อยในสัตว์ทดลองไม่ได้แปลตรงไปเป็นข้อสรุปเรื่องสมองมนุษย์ที่ยังมีชีวิต การเล่าวิทยาศาสตร์อย่างจริงจังต้องพูดเรื่องนี้ออกมาตรงๆ ในลมหายใจเดียวกับที่พูดถึงความหวัง
ไม่มีใครเปิดกะโหลกมนุษย์ที่มีชีวิตออกมานับสไปน์บนเดนไดรต์ได้อย่างปลอดภัย ทุกอย่างที่รู้เรื่องการสูญเสียสไปน์และการลดลงของ BDNF ในสมองมนุษย์จริง ระหว่างที่คนคนนั้นกำลังมีอาการซึมเศร้าจริง ล้วนเป็นการอนุมาน จากภาพถ่ายสมอง จากการศึกษาเนื้อเยื่อหลังการเสียชีวิตของผู้มีประวัติซึมเศร้า และจากตัวแทนที่ไม่สมบูรณ์อีกอย่างหนึ่ง คือ BDNF ที่วัดจากเลือด
BDNF ในเลือดไม่ใช่สารตัวเดียวกัน ไม่ได้อยู่ที่เดียวกัน และไม่ได้ทำงานเดียวกันกับ BDNF ในเนื้อเยื่อฮิปโปแคมปัส มันเป็นแค่ตัวแทน และภายในปี 2022 ทีมวิจัยอิสระหลายทีมก็ลงมือหาคำตอบว่าตัวแทนนี้ดีแค่ไหน ผลที่ได้ไม่น่าพอใจ งานวิเคราะห์อภิมานปี 2022 ของ Tiwari และคณะ พบจริงว่าระดับ BDNF ในเลือดส่วนปลายของผู้ป่วยซึมเศร้าต่ำกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ แต่ผลจากการศึกษาแต่ละชิ้นไม่ลงรอยกันมาก เป็นสัญญาณรบกวนแบบที่ทำให้ตัวเลขตัวเดียวเชื่อไม่ได้ งานทบทวนอย่างเป็นระบบอีกชิ้นในปี 2022 ที่เจาะเฉพาะภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา พบว่าระดับ BDNF ในเลือดโดยรวมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อได้รับการรักษา แต่การเพิ่มขึ้นนั้นไม่สัมพันธ์กับว่าอาการซึมเศร้าของผู้ป่วยดีขึ้นจริงหรือไม่ แปลกกว่านั้น งานทบทวนชิ้นเดียวกันพบว่าการกระตุ้นสมองแบบไม่รุกล้ำ ซึ่งเป็นการรักษาที่ให้ประโยชน์ทางคลินิกจริง ไม่ได้ทำให้ BDNF ในเลือดส่วนปลายขึ้นเลย สัญญาณในเลือดกับผลทางคลินิกเคลื่อนไปคนละทางเป็นอิสระต่อกัน เหมือนหน้าปัดสองอันที่ดูเหมือนต่อถึงกันแต่ไม่ได้ต่อ
นี่ไม่ใช่เชิงอรรถเล็กๆ มันแปลว่าการตรวจเลือดหา BDNF ยังทำหน้าที่นั้นไม่ได้ในวันนี้ ต่อให้น่าดึงดูดแค่ไหนในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพอย่างง่ายของภาวะซึมเศร้าหรือการฟื้นตัว เรื่องเล่าจากเนื้อเยื่อสัตว์ทดลอง ที่ว่าความเครียดหดกิ่งก้าน BDNF คือปุ๋ย และการรักษาฟื้นทั้งสองอย่าง ยังเป็นคำอธิบายหลัก เพราะกลไกนั้นสอดคล้องในตัวเอง ทำซ้ำได้ในห้องทดลองหลายแห่ง และเข้ากันได้กับสิ่งที่รู้แยกต่างหากเรื่องบทบาทของเปลือกสมองส่วนหน้าและฮิปโปแคมปัสในการคุมอารมณ์ แต่สะพานจากเนื้อเยื่อสมองหนูไปถึงการเจาะเลือดของคน แคบกว่าและสั่นกว่าที่มักถูกเล่ากันมาก
คำอธิบายนี้ยังมีน้ำหนักทั้งที่ยังไม่สมบูรณ์ เพราะนัยที่มันบอกถึงธรรมชาติของภาวะซึมเศร้า แบบจำลองความไม่สมดุลทางเคมีบอกว่ามีสารบางอย่างหายไปและต้องเติมกลับ เหมือนภาวะขาดสารอาหาร แบบจำลองการสูญเสียเชิงโครงสร้างบอกอะไรที่ใกล้กับต้นไม้ในหน้าแล้งมากกว่า คือระบบมีชีวิตที่ดึงขอบเขตของตัวเองกลับเข้ามา ทำการเชื่อมต่อของตัวเองให้บางลง เพื่อตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมที่โหดร้ายต่อเนื่อง และข้อสำคัญที่สุด เป็นระบบที่กิ่งก้านของมันงอกกลับได้ในหลักการ สองบทถัดไปจะตามความพยายามสองแนวทางที่ต่างกันคนละขั้ว ในการเร่งให้การงอกใหม่นั้นเกิดขึ้นเร็ว
พลิกกลับได้หาก: มีการศึกษาที่มีกำลังทางสถิติเพียงพอ ใช้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องและสัมพันธ์กับเนื้อเยื่อจริง แสดงว่าการเปลี่ยนแปลงของ BDNF ในเลือดส่วนปลายเดินตามทั้งความรุนแรงของภาวะซึมเศร้าและการตอบสนองต่อยาต้านเศร้าได้อย่างน่าเชื่อถือ ในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นอิสระต่อกันหลายกลุ่ม ปิดช่องว่างระหว่างข้อค้นพบในเนื้อเยื่อสัตว์ทดลองกับสัญญาณที่วัดได้จริงในมนุษย์ และเปลี่ยนข้อควรระวังในวันนี้ให้เป็นหลักฐานที่ยืนยันแล้ว
แหล่งข้อมูล
- 2005 · Radley JJ และคณะ, "Repeated stress induces dendritic spine loss in the rat medial prefrontal cortex" — PubMed
- 2019 · Moda-Sava RN และคณะ, "Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation," Science 364, eaat8078 — Science
- 2020 · Colucci-D'Amato L และคณะ, "Neurotrophic Factor BDNF, Physiological Functions and Therapeutic Potential in Depression, Neurodegeneration and Brain Cancer" — Frontiers in Cellular Neuroscience
- 2022 · Tiwari D และคณะ, "Association of peripheral manifestation of brain-derived neurotrophic factor with depression: A meta-analysis," Brain and Behavior — Wiley/PMC
- 2022 · "Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) as a biomarker of treatment response in patients with Treatment Resistant Depression (TRD): A systematic review & meta-analysis" — PubMed
- 2022 · Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA, "The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence," Molecular Psychiatry — Nature