06. นอร์อะดรีนาลีนกับออกโทพามีน: ฝาแฝดสัญญาณเตือน
ตัวกระตุ้นคือชีส แต่รายงานฉบับแรกไม่ได้บอกอย่างนั้น ที่โรงพยาบาล Maudsley ทางใต้ของกรุงลอนดอน ช่วงต้นทศวรรษ 1960 ผู้ป่วยที่กินยาแก้ซึมเศร้ากลุ่มใหม่กลับมาเล่าเรื่องเดียวกันซ้ำ ๆ ปวดหัวภายในหนึ่งชั่วโมงหลังมื้ออาหาร รู้สึกที่ท้ายทอยเหมือนมีอะไรงัดกะโหลกให้เปิด และเบื้องหลังอาการนั้นคือความดันโลหิตที่สูงพอจะทำให้หลอดเลือดในสมองแตก Blackwell รวบรวมผู้ป่วยแบบนี้ได้ 12 ราย — 11 รายใช้ทรานิลไซโพรมีน 1 รายใช้เฟเนลซีน ทั้งหมดเป็นยายับยั้งเอนไซม์โมโนเอมีนออกซิเดส (MAOI) ยากลุ่มที่ออกฤทธิ์ด้วยวิธีปิดเอนไซม์ตัวที่คอยริบสารสื่อประสาทเอมีนขนาดเล็กออกจากกระแสเลือด รายงานของเขาลงวารสาร The Lancet เดือนตุลาคม 1963 ชื่อเรื่องระบุกลุ่มยา ไม่ระบุตัวกระตุ้น
เคมีเบื้องหลังแม่นยำ และออกจะไร้สาระอยู่นิดหนึ่ง แบคทีเรียที่บ่มชีสดีคาร์บอกซิเลตกรดอะมิโนไทโรซีน — ตัดคาร์บอนไดออกไซด์ออกจากปลายด้านหนึ่ง — เหลือไทรามีน เอมีนขนาดเล็กที่ตามปกติแทบไม่มีผลอะไรกับมนุษย์ ในคนที่ไม่ได้ใช้ยา มันแทบไม่มีตัวตนในฐานะสัญญาณเลย เพราะโมโนเอมีนออกซิเดสในผนังลำไส้และตับทำลายมันเกือบหมดก่อนถึงกระแสเลือด ปิดเอนไซม์ตัวนั้นเสีย ไทรามีนก็มาถึงทั้งตัว ถูกตัวขนส่งตัวเดียวกับที่ปกติใช้รีไซเคิลนอร์อะดรีนาลีนพาเข้าปลายประสาทซิมพาเทติก แล้วไล่นอร์อะดรีนาลีนที่เก็บไว้ตรงนั้นออกมาทีเดียวทั้งคลัง ผลคือทุกอาการของความกลัวขั้นสุด — หลอดเลือดบีบ ความดันพุ่ง หัวใจถูกเร่งจนสุด — มาพร้อมกัน และมาโดยไม่มีเหตุผลใดเลย
เรื่องนี้เป็นมากกว่าเชิงอรรถทางเภสัชวิทยา เพราะประเด็นอยู่ที่ว่า*โมเลกุลตัวไหน*เป็นคนก่อเหตุ ในผึ้งหรือแมลงวันผลไม้ ไทรามีนเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณเต็มตัว มีตัวรับเฉพาะ มีหน้าที่ทางพฤติกรรมของตัวเอง ในมนุษย์ มันเป็นแค่เอมีนร่องรอย (trace amine) — หมวดที่นิยามด้วยความขาดแคลน ถูกกำจัดเร็วเสียจนถูกจัดเป็นขยะเมแทบอลิซึมอยู่นาน ปฏิกิริยาจากชีสคือที่เดียวในชีวิตประจำวันที่สารส่งสัญญาณของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังกลายเป็นของมนุษย์ขึ้นมาแบบเฉียบพลันและอันตราย
การข้ามสายพันธุ์นี้ไม่ใช่เรื่องบังเอิญ เหตุผลคือทั้งสองสาขาไม่เคยถูกประดิษฐ์แยกกันมาตั้งแต่ต้น สายการผลิตหนึ่งเริ่มจากกรดอะมิโนตัวเดียวกัน คือไทโรซีน ไทโรซีนไฮดรอกซิเลสเติมหมู่ไฮดรอกซิลให้กลายเป็น L-DOPA แล้ว DOPA ดีคาร์บอกซิเลสตัดคาร์บอกซิลออกจนได้โดปามีน — สองขั้นที่บทก่อนหน้าตามไปจนถึงบทสรุปของมันเอง เติมเอนไซม์อีกตัว คือโดปามีนเบตาไฮดรอกซิเลส (dopamine β-hydroxylase) โดปามีนก็กลายเป็นนอร์อะดรีนาลีน เติมอีกตัวถัดไป คือฟีนิลเอทาโนลามีน เอ็น-เมทิลทรานสเฟอเรส (phenylethanolamine N-methyltransferase) นอร์อะดรีนาลีนก็กลายเป็นอะดรีนาลีน แต่ละขั้นที่เติมคือ commit คนละครั้ง มีวันที่ของตัวเอง และวันที่เหล่านั้นห่างกันมาก
สาขาคู่ขนานทำสองขั้นเดียวกัน แต่กลับลำดับ ดีคาร์บอกซิเลตไทโรซีนก่อน ได้ไทรามีน — โมเลกุลแห่งชีส ไฮดรอกซิเลตต่อ ได้ออกโทพามีน เอมีนที่ขับความตื่นตัวและการระดมพลังงานของแมลงเกือบทั้งหมด บทว่าด้วยลำดับชั้นในเล่ม 1 แสดงแล้วว่าออกโทพามีนทำอะไรกับท่าทางของล็อบสเตอร์ได้ด้วยเข็มฉีดยาเข็มเดียว สิ่งที่บทนั้นไม่ได้ทำคือกำหนดอายุของกลไก ลำดับขั้นคือความต่างจริงเพียงอย่างเดียวระหว่างสองสาขานี้ และเกือบตลอดศตวรรษที่ 20 ความต่างนั้นถูกอ่านว่าหมายถึงตระกูลเอนไซม์สองตระกูล ตระกูลหนึ่งของสัตว์มีกระดูกสันหลัง อีกตระกูลของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลัง แยกกันมาจากจุดแยกโบราณจุดหนึ่ง
การอ่านแบบนั้นผิดแล้ว และคำแก้ก็สะอาดผิดปกติ ปี 2023 Matthew Goulty, Gaelle Botton-Amiot, Ezio Rosato, Simon Sprecher และ Roberto Feuda ตีพิมพ์การประสานแผนภูมิวิวัฒนาการอย่างเป็นทางการของตระกูลยีนโมโนอะมีนในวารสาร Nature Communications และพบว่าโดปามีนเบตาไฮดรอกซิเลสกับไทรามีนเบตาไฮดรอกซิเลสไม่ใช่สองสายพันธุกรรมเลย ยีน TBH ของแมลงวันผลไม้เป็นออร์โธล็อกแบบหนึ่งต่อหนึ่งของยีน DBH ในมนุษย์ — ยีนเดียวกัน สืบจากสำเนาบรรพบุรุษเดียวกัน ค่าสนับสนุนกิ่งก้าน (branch support) แข็งแรง ผู้เขียนสรุปเองว่าความต่างของชื่อเป็นเรื่องความหมายล้วน ๆ สายพันธุกรรมเอนไซม์สายเดียว ดำรงอยู่ต่อเนื่องมาตั้งแต่ใกล้จุดแยกระหว่างไนดาเรียนกับ bilaterian ทำหน้าที่ไฮดรอกซิเลตขั้นสุดท้ายกับสารอะไรก็ตามที่เคมีในท้องถิ่นยื่นให้ โดปามีนไปเป็นนอร์อะดรีนาลีนในที่ที่โดปามีนเป็นสารตั้งต้นปริมาณมาก ไทรามีนไปเป็นออกโทพามีนในที่ที่ดีคาร์บอกซิเลตเกิดก่อน งานชิ้นเดียวกันวางพาราล็อกพี่น้องของสายนี้ คือ MOXD — ยังไม่มีใครระบุหน้าที่ได้ในสิ่งมีชีวิตชนิดใด — ไว้ที่บรรพบุรุษร่วมสุดท้ายของ Cnidaria กับ Bilateria รากของตระกูลจึงลึกกว่า crown Bilateria แม้ยีน DBH และ TBH ที่เหลือรอดจะเป็นของ bilaterian เกือบทั้งหมดก็ตาม
ชื่อต่างหากที่เป็นอุบัติเหตุ ป้ายสองป้าย บัญญัติในสองแวดวงวิจัยที่แทบไม่อ่านงานกันและกัน ทำให้ฉบับของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังฟังเหมือนร่างแรกที่ด้อยกว่าและเก่ากว่าของฉบับสัตว์มีกระดูกสันหลัง มันไม่เคยเป็นร่างแรก มันคือยีนตัวเดียวกัน ที่ได้รับสารตั้งต้นคนละตัว
ตัวรับเดินบนนาฬิกาคนละเรือนกับเอนไซม์ และเรื่องฝาแฝดตัวจริงอยู่ตรงนี้ เล่ม 1 วางไว้แล้ว ผ่านงานของ Gáspár Jékely ว่าสัญญาณแบบนอร์อะดรีนาลีนอยู่ร่วมกับออกโทพามีนและไทรามีนในบรรพบุรุษร่วมสุดท้ายของ bilaterian ไม่ได้ถูกสองตัวหลังเข้าแทนที่ คลี่บทสรุปนั้นออกอีกชั้น การสร้างใหม่ปี 2017 โดย Thomas Bauknecht และ Jékely ในวารสาร BMC Biology ไม่ได้พบมรดกร่วมชุดเดียว แต่พบทั้งแผง — อะดรีเนอร์จิก α1, α2 และ β; ออกโทพามีน α และ β; ไทรามีนชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 — ทุกตระกูลสืบย้อนไปถึงจุดกำเนิดเดียวกันใน bilaterian และทุกตระกูลมีประวัติการสูญหายแยกกันเป็นของตัวเอง ตัวรับอะดรีเนอร์จิกหายจากเอ็กไดโซซัวส่วนใหญ่ รวมถึงแมลงส่วนใหญ่ แต่ยังอยู่ในหมัดน้ำ Daphnia pulex และในหนอนไพรอะพูลิด ตัวรับออกโทพามีนและไทรามีนหายจากดิวเทอโรสโตมส่วนใหญ่ แต่ยังอยู่ในเฮมิคอร์เดต Saccoglossus kowalevskii ตระกูลอะดรีเนอร์จิก-เบตาพบเฉพาะในคอร์เดตกับซีนาซีโลมอร์ฟ (xenacoelomorph) ชนิดเดียว คือหนอนทะเล Meara stichopi ไม่มีจุดไหนในแผนภูมิที่มีการส่งไม้ต่อ — ไม่มีระบบเก่าส่งไม้ผลัดให้ระบบใหม่ มีแต่แต่ละสายพันธุ์ทิ้งครึ่งที่ตัวเองเลิกใช้ของคู่บรรพบุรุษไป โดยไม่เกี่ยวกัน
วันที่ของจุดกำเนิดนั้นพึ่งหมุดที่เล่ม 1 จัดการไว้อย่างซื่อตรงแล้ว คือจุดแยกโปรโตสโตม–ดิวเทอโรสโตม ตามธรรมเนียมวางไว้เกิน 600 ล้านปีก่อน นาฬิกาโมเลกุลให้ 642–761 ล้านปี ฟอสซิลเทียบมาตรให้ราว 558–575 ล้านปี หินกับนาฬิกาไม่ลงรอยกัน หนังสือเล่มนี้อ้างความไม่ลงรอยนั้น ไม่อ้างตัวเลขเดียว
สองระบบอยู่รอดมาระบบละหกร้อยล้านปี ไม่มีระบบไหนกลืนอีกระบบ และตรงนี้เองที่สมมติฐานหลักสามข้อของหนังสือ — อุบัติเหตุที่ถูกแช่แข็ง (frozen accident) การคัดเลือกเชิงรุก และข้อจำกัดทางเคมี — ดึงกันคนละทาง ข้อจำกัดทางเคมีมีน้ำหนักมากที่สุด และคำกล่าวที่ชัดที่สุดของมันก็เก่า คือข้อโต้แย้งของ R. A. Jensen ปี 1976 ในวารสาร Annual Review of Microbiology ว่าหน้าที่ใหม่ส่วนใหญ่เกิดจากการเรียกเอนไซม์ที่มีอยู่แล้วมาใช้กับสารตั้งต้นที่อยู่ใกล้ ไม่ใช่จากการประดิษฐ์กลไกใหม่ แต่ฝั่งการคัดเลือกก็มีหลักฐานจริงในเรื่องออกโทพามีน Herman Lehman, David Schulz, Andrew Barron, Gene Robinson และคณะ แสดงในปี 2006 ว่าจุดเริ่มออกหาอาหารของผึ้งตามระดับออกโทพามีนในสมองและระดับทรานสคริปต์ของ TBH เมื่อผึ้งงานเปลี่ยนจากงานในรังไปเป็นงานบิน Paul Stevenson, Varya Dyakonova, Jan Rillich และ Klaus Schildberger แสดงในปี 2005 ว่าความก้าวร้าวของจิ้งหรีดพุ่งขึ้นเมื่อได้ตัวกระตุ้นออกโทพามีน และทรุดลงเมื่อได้ตัวต้าน โดยเซโรโทนินดึงไปทางตรงข้าม — สถาปัตยกรรมเอมีนคู่ตรงข้ามแบบเดียวกับที่เล่ม 1 พบในล็อบสเตอร์ คราวนี้ในสัตว์ที่สร้างบนผังระบบประสาทคนละแบบ แมลงไม่มีต่อมไร้ท่อแยกเป็นชิ้น จึงต้องการสัญญาณระดมพลังทั้งตัวที่เร็วและถูกเพียงสัญญาณเดียว สัตว์มีกระดูกสันหลัง พอมีต่อมให้ใช้ ก็เดินงานเดียวกันผ่านสองช่อง — ช่องประสาทที่เร็วผ่านระบบประสาทซิมพาเทติก ช่องฮอร์โมนที่ช้าผ่านเนื้อเยื่อโครมาฟฟิน ออกโทพามีนไม่ได้ถูกเก็บไว้เพราะความเฉื่อย
ฝาแฝดคนน้อง
อะดรีนาลีนคือผู้มาใหม่ และช่องว่างกว้างกว่าที่ผู้อ่านส่วนใหญ่คิด PNMT — เอนไซม์ที่เมทิลเลตนอร์อะดรีนาลีนให้เป็นอะดรีนาลีน — มีเฉพาะในสัตว์มีกระดูกสันหลัง และการประสานแผนภูมิปี 2023 กำหนดอายุจุดกำเนิดของมัน ผ่านการเพิ่มจำนวนซ้ำที่มันมีร่วมกับเมทิลทรานสเฟอเรสเฉพาะสัตว์มีกระดูกสันหลังอีกสองตัว ไว้ที่บรรพบุรุษของสัตว์มีกระดูกสันหลัง*มีขากรรไกร*โดยเฉพาะ ไม่ใช่สัตว์มีกระดูกสันหลังทั้งหมด crown Gnathostomata ย้อนไปราว 450 ล้านปีตามนาฬิกาโมเลกุล และมีพื้นฟอสซิลรองรับแน่นตั้งแต่ปี 2022 เมื่อ You-an Zhu, Per Ahlberg, Min Zhu และคณะ บรรยายปลามีขากรรไกรที่สมบูรณ์จากยุคไซลูเรียนตอนต้นของจีนในวารสาร Nature อายุราว 439 ล้านปี ปลาแลมเพรย์และปลาแฮกฟิช ที่แยกจากสายมีขากรรไกรไปเมื่อราว 560 ล้านปีก่อน ไม่มีออร์โธล็อกของ PNMT ในการวิเคราะห์นี้ สิ่งที่พวกมันมีคือฮาร์ดแวร์ฝั่งต่อม Jacques Paiement และ Donald McMillan บรรยายเซลล์โครมาฟฟินนอกหัวใจในปลาแลมเพรย์วัยอ่อนไว้ตั้งแต่ปี 1975 — มาจากสันประสาท (neural crest) สร้างนอร์อะดรีนาลีน และโครงสร้างเป็นเนื้อเยื่อชนิดเดียวกับที่ใช้สร้างต่อมหมวกไตชั้นใน (adrenal medulla) ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม อวัยวะมีอยู่แล้ว ขาดแต่เอนไซม์ตัวสุดท้าย ถ้าผลที่จำกัดเฉพาะแนโธสโตมนี้ยืนอยู่ได้ อะดรีนาลีนแท้ก็อ่อนกว่านอร์อะดรีนาลีนที่มันถูกสร้างมาจากราวร้อยล้านปี
สายไฟเก่ากว่านั้นอีก และตรงนี้คือจุดที่ตำราพูดผิดมาห้าสิบปี ตามแนวของ Botar ปี 1974 และ Burnstock ปี 1969 ระบบประสาทซิมพาเทติก — ปมประสาทคู่ที่วิ่งขนานกระดูกสันหลังและแบกคำสั่งสู้หรือหนี — ถูกถือว่าเป็นของใหม่ของสัตว์มีกระดูกสันหลังมีขากรรไกร ไม่มีในไซโคลสโตม ปี 2024 Brittany Edens, Jan Stundl, Hugo Urrutia และ Marianne Bronner รายงานในวารสาร Nature ว่าตัวอ่อนปลาแลมเพรย์ทะเลสร้างเซลล์ประสาทซิมพาเทติกส่วนลำตัวจริง คือซิมพาโธบลาสต์ใกล้เอออร์ตาด้านหลัง ติดฉลากสายเซลล์ด้วยสีย้อม (dye lineage labelling) แล้วสืบย้อนได้ถึงสันประสาทส่วนลำตัว แสดงออกทั้งไทโรซีนไฮดรอกซิเลสและ DBH และเดินโปรแกรมการถอดรหัสที่เป็นโฮโมล็อกกับของแนโธสโตม ระบบประสาทซิมพาเทติกขั้นพื้นฐานจึงมีอายุถึงฐานของ Vertebrata ราว 560 ล้านปีก่อน — เกินร้อยล้านปีก่อนที่โมเลกุลซึ่งขยายฤทธิ์ให้มันในวันนี้จะเกิด วงจรเตือนภัยสร้างก่อน อะดรีนาลีนถูกเติมเข้าระบบที่เดินอยู่แล้ว
เหลือคำถามที่ชีสเปิดไว้ ถ้ามนุษย์ไม่มีระบบออกโทพามีนเหลืออยู่ ทำไมไทรามีนถึงยังทำอะไรเราได้ คำตอบคือสัตว์มีกระดูกสันหลังสร้างตัวรับของตัวเองสำหรับโมเลกุลพวกนี้ขึ้นมาแยกต่างหาก Seong-il Eyun, Hideaki Moriyama, Federico Hoffmann และ Etsuko Moriyama สำรวจยีนตัวรับที่สัมพันธ์กับเอมีนร่องรอย (trace amine-associated receptor, TAAR) 493 ยีน ในจีโนมสัตว์มีกระดูกสันหลัง 26 ชนิด เมื่อปี 2016 และไม่พบตระกูลนี้ในจีโนมสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังที่สุ่มตรวจแม้แต่ชนิดเดียว สมาชิกเก่าสุดที่ระบุได้ปรากฏในปลาแลมเพรย์ — ตระกูลนี้จึงอายุพอ ๆ กับสัตว์มีกระดูกสันหลังเอง TAAR1 สมาชิกตัวเดียวที่ยืนยันแล้วว่าไม่เกี่ยวกับการดมกลิ่น จับไทรามีนและออกโทพามีนโดยตรง น่าจะเรียกมันว่าตัวรับออกโทพามีนที่มนุษย์เก็บไว้ แต่มันไม่ใช่ Lothar Lindemann และ Marius Hoener วางไว้ตั้งแต่ปี 2005 ว่า TAAR ของสัตว์มีกระดูกสันหลังไม่มีความสัมพันธ์เชิงพงศาวลีกับตัวรับออกโทพามีนและไทรามีนของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังเลย ตัวรับสองตระกูลที่ไม่เกี่ยวกันมาบรรจบที่ลิแกนด์เล็ก ๆ ตัวเดียวกัน ชีสเจอกุญแจในตัวเรา แต่บรรพบุรุษของเราตัดกุญแจดอกนั้นขึ้นเอง
วันที่สองในสามมั่นคง อีกหนึ่งเปราะบาง จุดกำเนิดใน bilaterian ของตระกูลตัวรับตั้งอยู่บนการสร้างใหม่ที่ไม่มีใครโต้แย้งมาเก้าปี วันที่ของระบบประสาทซิมพาเทติกที่ฐานของ Vertebrata ตอนนี้ตั้งอยู่บนหลักฐานวิทยาเอ็มบริโอโดยตรง ไม่ใช่บนการไม่มีหลักฐานอีกต่อไป วันที่ของอะดรีนาลีนที่จำกัดเฉพาะแนโธสโตมตั้งอยู่บนตระกูลยีนเดียวในการวิเคราะห์เดียว จีโนมสัตว์มีกระดูกสันหลังไม่มีขากรรไกรสักตัวที่พกลำดับคล้าย PNMT ก็ทำให้ช่องว่างนี้พังได้ในวันพรุ่งนี้ สิ่งที่รอดไม่ว่าทางไหนคือรูปทรงของเรื่อง สายการผลิตที่ต่อทีละเอนไซม์ตลอดหกร้อยล้านปี สองสาขาที่ไม่เคยแข่งและไม่เคยรวม และสายไฟเตือนภัยที่วางไว้นานก่อนโมเลกุลซึ่งวันนี้กรีดร้องผ่านมันจะเกิด โดสหนึ่งของโมเลกุลตัวนั้นอยู่ในเข็มฉีดยาอัตโนมัติทุกเข็มที่คนซึ่งภูมิคุ้มกันตอบสนองต่อหอยเกินขนาดพกติดตัว — และสารสื่อสัญญาณที่ก่อปฏิกิริยาเกินนั้นคือเอมีนโบราณอีกตัว แบกสองหน้าที่ที่ไม่เกี่ยวกันไว้ จะได้พบกันในบทว่าด้วยฤดูภูมิแพ้
Commit Ledger
| ฟังก์ชัน | commit แรก | เกรด | สิ่งที่จะขยับวันที่ |
|---|---|---|---|
| ความสามารถในการสังเคราะห์นอร์อะดรีนาลีน (DBH/TBH — สายพันธุกรรมยีนเดียว สองสารตั้งต้น) | รากของตระกูลอยู่ที่บรรพบุรุษ Cnidaria–Bilateria; ยีนที่ยังหลงเหลืออยู่โดยพฤตินัยเป็นของ bilaterian — ≥600 ล้านปี (นาฬิกาโมเลกุล 642–761 ล้านปี; เทียบมาตรด้วยฟอสซิล ~558–575 ล้านปี) จากการประสานแผนภูมิวิวัฒนาการ | B | การเพิ่มจำนวนซ้ำของเบตาไฮดรอกซิเลสอีกครั้งอย่างเป็นอิสระ หรือยีน DBH/TBH ของไนดาเรียนที่ชัดเจนไม่มีข้อกังขา ซึ่งจะทำลายผลลัพธ์แบบยีนเดียวสองหน้าที่นี้ |
| ความสามารถในการสังเคราะห์อะดรีนาลีน (PNMT) | ~450 ล้านปี บรรพบุรุษของ crown Gnathostomata — นาฬิกาโมเลกุล พร้อมพื้นฐานฟอสซิลที่ ~439 ล้านปี (ปลามีขากรรไกรสมบูรณ์จากยุคไซลูเรียนตอนต้น) | C | ออร์โธล็อกของ PNMT หรือเส้นทางสังเคราะห์อะดรีนาลีนแบบคอนเวอร์เจนซ์ ในข้อมูลจีโนมของปลาแลมเพรย์หรือปลาแฮกฟิช |
| ตระกูลตัวรับอะดรีเนอร์จิก (α1, α2 มั่นคง; β พบในคอร์เดตบวกซีนาซีโลมอร์ฟหนึ่งชนิด) | ≥600 ล้านปี บรรพบุรุษร่วมสุดท้ายของ bilaterian สำหรับ α1/α2 — จีโนมิกส์เชิงเปรียบเทียบ; จุดกำเนิดของ β ยังไม่ยุติ อาจเฉพาะคอร์เดตหรืออาจเป็นฐานราก | B | สำหรับ β คือการยุติว่าซีนาซีโลมอร์ฟอยู่นอก Bilateria อื่นทั้งหมดหรือไม่; สำหรับ α1/α2 คือการพบตัวรับชนิด α ในไนดาเรียน |
| ตระกูลตัวรับออกโทพามีน (α, β) และไทรามีน (ชนิดที่ 1, ชนิดที่ 2) | ≥600 ล้านปี บรรพบุรุษร่วมสุดท้ายของ bilaterian — การสร้างใหม่ชุดเดียวกัน จุดกำเนิดเดียวกับตระกูลอะดรีเนอร์จิก | B | ตัวรับออกโทพามีนที่ยืนยันได้ในดิวเทอโรสโตมนอกเหนือจาก Saccoglossus kowalevskii |
| ระบบประสาทซิมพาเทติก (ปมประสาทสายลำตัว) | ~560 ล้านปี ฐานรากของ Vertebrata — การติดฉลากสายเซลล์สันประสาทและการแสดงออกเชิงเปรียบเทียบในปลาแลมเพรย์ทะเล; ปรับขึ้นจากเดิมที่ว่า "เฉพาะสัตว์มีกระดูกสันหลังมีขากรรไกร" | B | ซิมพาโธบลาสต์ที่เป็นโฮโมล็อกยืนยันได้ในปลาแฮกฟิช ซึ่งยังไม่เคยมีการทดสอบ |
| เนื้อเยื่อโครมาฟฟิน (ต่อมหมวกไตชั้นในต้นแบบ) เฉพาะนอร์อะดรีนาลีน | พบในปลาแลมเพรย์วัยอ่อน จึง ≥560 ล้านปี ตามการเทียบมาตรจุดแยกไซโคลสโตม — มิญชวิทยาเชิงเปรียบเทียบ | B | การตรวจวัดกิจกรรมของ PNMT ที่ให้ผลบวกในเนื้อเยื่อโครมาฟฟินของปลาแลมเพรย์ |
| ตัวรับที่สัมพันธ์กับเอมีนร่องรอย (รวม TAAR1) | ~560 ล้านปี ฐานรากของ Vertebrata — สมาชิกเก่าแก่ที่สุดพบในปลาแลมเพรย์; 493 ยีนใน 26 จีโนม ไม่พบในจีโนมของสัตว์ที่ไม่มีกระดูกสันหลังที่สุ่มตรวจสอบเลยแม้แต่ตัวเดียว | C | การสุ่มตัวอย่างจีโนมของสายไซโคลสโตมที่หนาแน่นกว่านี้ ซึ่งปัจจุบันยังเบาบางอยู่ |
| Locus coeruleus ในฐานะนิวเคลียสนอร์อะดรีเนอร์จิกที่แยกเป็นเอกเทศ | ≥560 ล้านปี อนุมานจากการปรากฏอยู่ทั่วสัตว์มีกระดูกสันหลังที่สำรวจ ตามการเทียบมาตรจุดแยกไซโคลสโตม — สรีรวิทยาไฟฟ้าข้ามสปีชีส์แบบรวมข้อมูล พรีปรินต์; ยังไม่มีความพยายามกำหนดอายุเชิงพงศาวลี | C | การตีพิมพ์ชุดข้อมูลรวมที่ผ่านการทบทวนโดยผู้ทรงคุณวุฒิ; การบันทึกในไซโคลสโตมจะทดสอบข้อสันนิษฐานนี้ได้โดยตรง |
จะพลิกคำตัดสินได้เมื่อ: พบออร์โธล็อกของ PNMT หรือเส้นทางสังเคราะห์อะดรีนาลีนแบบคอนเวอร์เจนซ์ ยืนยันในปลาแลมเพรย์หรือปลาแฮกฟิช — ซึ่งจะลบช่องว่างราวร้อยล้านปีที่บทนี้ขีดไว้ระหว่าง commit ของนอร์อะดรีนาลีนกับ commit ของอะดรีนาลีน
Sources
- 1963 · Blackwell, "Hypertensive Crisis Due to Monoamine-Oxidase Inhibitors" — The Lancet 282:849–85192743-0)
- 1975 · Paiement & McMillan, "The extracardiac chromaffin cells of larval lampreys" — General and Comparative Endocrinology 27:495–50890070-2)
- 1976 · Jensen, "Enzyme Recruitment in Evolution of New Function" — Annual Review of Microbiology 30:409–425
- 2005 · Lindemann & Hoener, "A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family" — Trends in Pharmacological Sciences 26:274–281
- 2005 · Stevenson, Dyakonova, Rillich & Schildberger, "Octopamine and Experience-Dependent Modulation of Aggression in Crickets" — The Journal of Neuroscience 25:1431–1441
- 2006 · Lehman, Schulz, Barron, Wraight, Hardison, Whitney, Takeuchi, Paul & Robinson, "Division of labor in the honey bee (Apis mellifera): the role of tyramine β-hydroxylase" — Journal of Experimental Biology 209:2774–2784
- 2016 · Eyun, Moriyama, Hoffmann & Moriyama, "Molecular Evolution and Functional Divergence of Trace Amine–Associated Receptors" — PLOS ONE 11:e0151023
- 2017 · Bauknecht & Jékely, "Ancient coexistence of norepinephrine, tyramine, and octopamine signaling in bilaterians" — BMC Biology 15
- 2022 · Zhu, Li, Lu, Chen, Wang, Gai, Zhao, Wei, Yu, Ahlberg & Zhu, "The oldest complete jawed vertebrates from the early Silurian of China" — Nature 609:954–958
- 2023 · Goulty, Botton-Amiot, Rosato, Sprecher & Feuda, "The monoaminergic system is a bilaterian innovation" — Nature Communications 14:3284
- 2024 · Edens, Stundl, Urrutia & Bronner, "Neural crest origin of sympathetic neurons at the dawn of vertebrates" — Nature 629:121–126
- 2024 · Kelberman, Rodberg, Munn et al., "Diverse ancestral brainstem noradrenergic neuron activity across species and biological factors" — bioRxiv preprint, not yet peer-reviewed